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首個針對HER2低表達MBC的抗HER2治療研究公布陽性成果。

2022年2月21日，首個針對HER2低表達轉移性乳腺癌（MBC）的III期DESTINY-Breast04研究，由阿斯利康和第一三共聯合公布了研究成果。DS-8201（trastuzumab deruxtecan，簡稱T-DXd）相比化療，能顯著改善HER2低表達MBC患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），該陽性結果或將重新定義疾病分類，并有望改變乳腺癌治療格局。

DESTINY-Breast04是一項全球、隨機、開放性、注冊III期試驗，評估了DS-8201（5.4 mg/kg）與醫生選擇的化療（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇）治療既往接受過一線或二線化療的HR陽性（n=480）或HR陰性（n=60）HER2低表達不可切除和/或轉移性乳腺癌患者。患者以2:1的比例隨機接受DS-8201或化療。

DESTINY-Breast04的主要終點是基于盲態獨立中心審查(BICR)的HR陽性乳腺癌患者的PFS。關鍵次要終點包括所有隨機化患者中基于BICR的PFS（不考慮HR狀態）、HR陽性乳腺癌患者中的OS和所有隨機化患者中的OS（不考慮HR狀態）。其他次要終點包括基于BICR和研究者評估的PFS、基于BICR的緩解持續時間和安全性。DESTINY-Breast04研究于2018年12月開始，在亞洲、歐洲和北美約225個研究中心入組了約540例患者。

圖1. DESTINY-Breast04研究設計

結果顯示，DESTINY-Breast04達到了其主要終點，DS-8201在既往接受過治療的HR陽性HER2低表達MBC患者中表現出了優于標準化療的PFS。該試驗在不考慮HR狀態（HR陽性或HR陰性）的HER2低表達MBC患者中達到了PFS的關鍵次要終點。該試驗還達到了HR陽性乳腺癌患者和中期分析時不考慮HR狀態患者的OS的關鍵次要終點。

并且DS-8201的安全性特征與之前的臨床試驗一致，沒有發現新的安全性問題。總體間質性肺病（ILD）發生率與DS-8201在HER2陽性晚期乳腺癌臨床試驗中觀察到的結果一致，由獨立評審委員會確定的5級ILD發生率較低。

HER2低表達乳腺癌約占乳腺癌的55%，在HR陽性和HR陰性乳腺癌中均有發生。目前，化療仍然是內分泌（激素）治療進展后HR陽性和HR陰性乳腺癌患者的唯一治療選擇。而DESTINY-Breast04研究中，DS-8201被證明針對HER2低表達MBC患者，不論HR表達如何，與標準化療相比，在PFS和OS方面均顯示出具有統計學意義和臨床意義的治療獲益，并且安全性可接受，為HER2低表達MBC患者提供了新的更優治療選擇。該研究也進一步揭示了HER2低表達作為一種新的乳腺癌分型的必要性，即以HER2表達狀態進行乳腺癌分型即將迎來“三分法”時代，而相應地分類治療策略也將產生變革。

作為新一代ADC藥物，DS-8201采用可裂解的GGFG四肽連接子將具有滲透性的高活性載藥與曲妥珠單抗通過半胱氨酸偶聯。基于其強效的旁觀者效應和較高的藥物抗體比（DAR），DS-8201針對HER2低表達MBC具有顯著療效，并由此在DESTINY-Breast04研究中取得了突破性的成果，具體數據還將在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布。

總之，DS-8201在結構和機制上的獨特屬性賦予了其強大的抗腫瘤活性，針對HER2低表達乳腺癌的研究值得進一步探索，期待未來更多研究數據的披露，讓乳腺癌治療更加精準化，從而造福更多患者。

圖2. DS-8201的結構設計

資料參考：

[1]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/enhertu-improves-pfs-and-os-in-her2-low-bc.html

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

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